Hematies

Eritropoyetina

 

1.- Definición

   La Eritropoyetina (EPO) es una hormona glucoproteica cuya función principal, que no única, es la regulación de la producción de glóbulos rojos de la sangre y con ello todos los procesos relacionados con la formación de energía por vía aeróbica. La producción de eritropoyetina es estimulada por la reducción de tensión de  oxigeno  en los tejidos (hipoxia tisular) sensada por las células instersticiales peritubulares. Se supone la existencia de un sensor extrarrenal. La noradrenalina, la adrenalina y varias prostaglandinas estimulan la producción de EPO. En los seres humanos, es producida principalmente por el riñon (90%), el resto en el  higado , aunque también (sobre todo en  fetos) en  cerebro  y útero. La eritropoyetina producida en el riñón estimula a las  células madre de la médula ósea  para que aumente la producción de  eritrocitos (glóbulos rojos). El papel paracrino de la eritropoyetina en el cerebro y en el útero todavía no ha sido aclarado.

                                                   

    La eritropoyetina comienza a formarse de minutos a horas, aunque casi no aparecennuevos hematíes en la circulación hasta 5 días después. Se ha determinado que elefecto importante de la eritropoyetina es estimular la producción de proeritroblastos apartir de la células madre hematopoyéticas en la médula ósea.

   Además, una vez quese ha formado la proeritroblasto, la eritropoyetina hace que las células pasen tambiéncon mayor rapidez de lo normal a través de los diferentes estadios eritroblásticos, acelerando la producción de nuevas células. La rápida producción de célulascontinúa mientras la persona permanezca en situación de escasez de oxígeno, ohasta que se produzcan suficientes hematíes para transportar cantidades adecuadasde oxígeno a los tejidos, a pesar de la escasez de éste; en este momento laproducción de eritropoyetina se reduce hasta un valor que mantendrá el número dehematíes requeridos, pero no un exceso.

   En ausencia de eritropoyetina, se forman pocos hematíes en la médula ósea. En el otro extremo, cuando se forman grandes cantidades de eritropoyetina y hayabundancia de hierro disponible y de otros nutrientes necesarios, la producción de hematíes puede elevarse hasta quizás diez o más veces lo normal. Por lo tanto, elmecanismo de control de la eritropoyetina sobre la producción de hematíes es muy poderoso.

 

 2.-  Biosintesis

   La eritropoyetina pertenece filogenéticamente a la familia de las citoquinas, entre las que se encuentran también la somatotropina, la prolactina, las interleuquinas 2-7, y los llamados “Factores Estimulantes de la Colonia” (G-CSF, M-CSF y GM-CSF), En el cuerpo humano, la EPO se forma en un 85-90% en el riñón mediante el endotelio de los capilares situados alrededor de los canales nefríticos, y en un 10-15% en los hepatocitos del hígado. Además, podría sintetizarse también en el cerebro, la matriz, los testículos y el bazo.

   El  gen EPO  en el hombre se encuentra en el cromosoma 7 (posición 7q21-7q22). La síntesis es estimulada por la saturación de oxígeno (hipoxia) en la sangre. Esto lleva a la translocación de la subunidad alfa del “Factor Inducido por Hipoxia” (brevemente FIH) desde el citoplasma en el núcleo de las células productoras de EPO. Allí, el FIH se enlaza a la subunidad β (FIH-β) acompañante, de donde se origina el heterodímero HIF-1. Este se enlaza otra vez con el factor de transcripción CREB y el p300.

                                                                      

    La concentración de la hormona en el suero de un hombre sano es de hasta 19 mU/mL. En la eritropoyesis, la EPO se enlaza en la médula al receptor de la eritropoyetina en las células del precursor tipo BFU-E (Unidad Formadora de Colonias Explosivas Eritroides), primero a las células más maduras del tipo CFU-E (Unidad Formadora de Colonias Eritroides), y finalmente a los eritrocitos diferenciados

 

   El receptor (EpoR) pertenece a la familia de los receptores de las citoquinas, cuyas características estructurales comunes consisten en dos o más dominios similares a la inmunoglobulina, cuatro residuos de cisteína y la secuencia extra-celular WSXWS (Triptófano-Serina-variable Aminoácido-Triptófano-Serina). La conexión de la EPO produce un homodímero del receptor que activa la enzima quinasa acoplada al receptor otra vez vía transfosforilación. Además, los restos de tirosina enlazados al receptor se fosforilan y sirven como una estación de acoplamiento para la proteína de transducción de señales STAT5 mediante la cual se producen diferentes cascadas de señalización.